La paxilina es una proteína adaptadora expresada de forma ubicua que es fundamental para las adherencias focales, la motilidad celular y la apoptosis. Recientemente, también se ha implicado a la paxilina como mediadora de la señalización del receptor de andrógenos (AR) no genómico en el cáncer de próstata y otras células. Buscamos investigar la relación entre la paxilina y el AR en las células de la granulosa (GC), donde las acciones de los andrógenos, la apoptosis y las adherencias focales son de importancia conocida, pero donde el papel de la paxilina está poco estudiado. Recientemente, demostramos que la inactivación de paxilina en las GC de ratón aumenta la fertilidad en ratones mayores. Aquí, demostramos que la inactivación de paxilina en las células KGN derivadas de la granulosa humana, así como la inactivación en las GC primarias de ratón, da como resultado una reducción de la proteína AR pero no una reducción de la expresión del ARNm. Además, descubrimos que tanto la vida media de la proteína AR como la del ARNm se reducen aproximadamente en un tercio en ausencia de paxilina, pero que las células se adaptan a la pérdida crónica de paxilina regulando positivamente la expresión del gen AR. Mediante ensayos de co-inmunofluorescencia y ligación de proximidad, demostramos que la paxilina y el AR se co-localizan en la membrana plasmática de los GC de una manera dependiente de la quinasa de adhesión focal, y que la interrupción de las adhesiones focales conduce a un nivel reducido de proteína AR. Nuestros hallazgos sugieren que la paxilina recluta AR a la membrana de los GC, donde puede ser secuestrado de la degradación proteasomal y preparado para la señalización no genómica, como se informó en otros tejidos. Para investigar la importancia fisiológica de esto en los trastornos del exceso de andrógenos, probamos el efecto de la eliminación de paxilina específica de los GC en un modelo de ratón de síndrome de ovario poliquístico (SOP) inducido por la exposición crónica postnatal a dihidrotestosterona (DHT). Si bien ninguno de los ratones de control tuvo ciclos estrales, el 33% de los ratones knock out de paxilina estaban ciclando, lo que indica que la eliminación de paxilina puede ofrecer protección parcial de los efectos negativos del exceso de andrógenos al reducir la expresión de AR. Los GC sin paxilina de ratones con SOP inducido por DHT también produjeron más estradiol que los GC de los controles de la misma camada. Por lo tanto, la paxilina puede ser un nuevo objetivo en el tratamiento de los trastornos relacionados con los andrógenos en las mujeres, como el SOP.
Fuente:
Weidner AE, Roy A, Vann K, Walczyk AC, Astapova O. Paxillin regulates androgen receptor expression associated with granulosa cell focal adhesions. Mol Hum Reprod. 2024 Apr 30;30(5):gaae018. doi: 10.1093/molehr/gaae018. PMID: 38718206; PMCID: PMC11136451.