Estudio de asociación de variantes raras transancestrales con fenotipado basado en aprendizaje automático para la enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica

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Este trabajo busca ser una herramienta clave para médicos generales, especialistas y otros profesionales de la salud, ofreciendo información actualizada, relevante y útil que pueda ser aplicada en la práctica clínica diaria.

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Antecedentes: Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado variantes comunes asociadas con la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD). Sin embargo, los estudios de variantes codificantes raras se han visto limitados por las dificultades de fenotipado y el pequeño tamaño muestral. Analizamos las asociaciones de variantes codificantes raras y ultrarraras con la fracción grasa de densidad protónica (PDFF) y el estado de caso-control de MASLD en 736.010 participantes de diversas ascendencias del Biobanco del Reino Unido, All of Us y BioMe, y realizamos un metanálisis transancestral. Posteriormente, desarrollamos modelos para predecir con precisión el estado de PDFF y MASLD en el Biobanco del Reino Unido y analizamos las asociaciones con estos fenotipos predichos para aumentar la potencia estadística.

Resultados: El metaanálisis transancestral con PDFF y estado de caso-control de MASLD identifica dos variantes únicas y dos asociaciones a nivel genético en APOB, CDH5, MYCBP2 y XAB2. Las pruebas de asociación con fenotipos predichos, que replican más variantes genéticas conocidas de GWAS que los fenotipos verdaderos, identifican 16 variantes únicas y 11 asociaciones a nivel genético que implican 23 genes adicionales. Dos variantes fueron polimórficas solo entre los participantes de ascendencia africana y varias asociaciones mostraron heterogeneidad significativa en los análisis de ascendencia y estratificados por sexo. En total, identificamos 27 genes, de los cuales 3 son causas monogénicas de esteatosis (APOB, G6PC1, PPARG), 4 se asociaron previamente con MASLD (APOB, APOC3, INSR, PPARG) y 23 tenían evidencia clínica, experimental y/o genética de apoyo.

Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que los análisis de asociación transancestral pueden identificar variantes codificantes raras y ultra raras específicas de la ascendencia en la patogénesis de MASLD. Además, demostramos la utilidad del aprendizaje automático en las investigaciones genéticas de enfermedades difíciles de fenotipificar en biobancos transancestrales.


Fuente: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40065360/

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