La quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2) regula el ciclo celular y es un objetivo emergente para la terapia del cáncer. Hay un número relativamente pequeño de modelos tumorales que muestran una fuerte dependencia de CDK2 y sufren una detención del ciclo celular G1 después de la inhibición de CDK2. La expresión de P16INK4A y ciclina E1 determina esta sensibilidad a la inhibición de CDK2. La coexpresión de estos genes ocurre en pacientes con cáncer de mama, lo que resalta su importancia clínica como biomarcadores predictivos para terapias dirigidas a CDK2. En modelos de cáncer que son genéticamente independientes de CDK2, los inhibidores farmacológicos suprimen la proliferación celular al inducir la detención del ciclo celular 4N y aumentar las expresiones de fosfo-CDK1 (Y15) y ciclina B1. Las pruebas CRISPR identifican la pérdida de CDK2 como un mediador de la resistencia a un inhibidor de CDK2, INX-315. Además, la eliminación de CDK2 revierte el bloqueo G2/M inducido por inhibidores de CDK2 y restaura la proliferación celular. Las pruebas complementarias de detección de fármacos definen múltiples medios para cooperar con la inhibición de CDK2 más allá de G1/S. Estos incluyen la eliminación de los reguladores mitóticos, así como la cooperación de los inhibidores de CDK4/6 con la inhibición de CDK2 en múltiples fases del ciclo celular. En general, este estudio destaca dos características fundamentalmente distintas de la respuesta a los inhibidores de CDK2 que están condicionadas por el contexto tumoral y podrían servir como base para estrategias terapéuticas diferenciales en una amplia gama de cánceres.
Fuente: Kumarasamy V, Wang J, Roti M, Wan Y, Dommer AP, Rosenheck H, Putta S, Trub A, Bisi J, Strum J, Roberts P, Rubin SM, Frangou C, McLean K, Witkiewicz AK, Knudsen ES. Discrete vulnerability to pharmacological CDK2 inhibition is governed by heterogeneity of the cancer cell cycle. Nat Commun. 2025 Feb 9;16(1):1476. doi: 10.1038/s41467-025-56674-4. PMID: 39924553; PMCID: PMC11808123.